該研究以多套小鼠模型完整證實：熱量限制會消耗腸道狄氏副擬桿菌，導致熊去氧膽酸、石膽酸等非 12α- 羥基膽汁酸減少，抑制腸道 GLP-1 分泌與棕色脂肪 UCP1 介導的產熱，最終造成恢復飲食后快速體重反彈；補充狄氏副擬桿菌或直接給予非 12α- 羥基膽汁酸可修復膽汁酸穩態、提升能量消耗，有效抑制節食后體重反彈，為肥胖長期體重維持提供益生菌與膽汁酸代謝干預新策略。

實驗設計（8 套獨立小鼠模型）

研究設計兩套核心節食 - 復食范式，再結合糞菌移植、菌株補充、膽汁酸干預、基因敲除（UCP1 敲除 UKO）完成因果驗證：

1. 禁食復食模型：正常飼料 / 高脂飼料小鼠→階梯 50% 熱量限制→完全禁食 4 天→逐步恢復喂食，自由采食普通飼料 4 周，觀測體重、糖代謝、菌群、膽汁酸。

2. 長期 CR 轉高脂模型（核心表型模型）：分 3 組飼喂 12 周：CD 正常飼料、HF 高脂、CR 熱量限制（60% 正常熱量）；全部切換高脂飼料飼養 4 周，監測體重、能量消耗、臟器脂肪、糖耐 / 胰島素耐量。

3. 糞菌移植實驗：抗生素清除小鼠內源菌群，分別移植 CD+HF、HF+HF、CR+HF 小鼠糞便，統一高脂飼養，驗證菌群直接介導體重反彈。

4. 狄氏副擬桿菌干預實驗：CR 轉高脂小鼠分三組：活菌灌胃（PD）、滅活菌（HKPD）、空白溶劑，連續 4 周補充。

5. UDCA（非 12OH 膽汁酸）干預實驗：CR 轉高脂飼料添加 0.5% UDCA，驗證膽汁酸單獨作用。

6. UCP1 敲除（UKO）小鼠干預：分別補充 PD、UDCA，驗證UCP1 是該通路產熱必需靶點。

7. GLP-1 激動劑對照實驗：CR 復食小鼠注射 Exendin-4，驗證 GLP-1 下游作用。

8. 配套代謝籠（能量消耗、活動量、糞便能量）、多組學（宏基因組、16S、膽汁酸代謝組、轉錄組、蛋白印跡）檢測。

分子機制通路

1. 熱量限制（CR）觸發菌群紊亂：營養匱乏篩選高能量攫取菌群，F/B 比值升高，核心產次級膽汁酸菌狄氏副擬桿菌大量耗竭。

2. 膽汁酸代謝重編程：

l 肝臟替代通路 CYP7B1 下調，內源 non-12OH 膽汁酸合成減少；

l 腸道菌群 7α-HSDH、BSH 通路豐度下降，初級膽汁酸轉化 UDCA/LCA 受阻；

l 12α- 羥基膽汁酸（CA/DCA）相對占比升高，促進腸道脂肪吸收。

3. 膽汁酸受體通路抑制：

l 低水平 LCA/UDCA 減弱 TGR5 激活；回腸 TGR5-GLP-1 通路下調，血清 GLP-1 降低，糖穩態受損；

l BAT 的 TGR5 信號減弱，UCP1 表達下調，棕色脂肪產熱能力下降，能量消耗減少。

4. 復食后體重反彈：同等熱量攝入下，機體吸收脂肪效率提升、能量消耗降低，脂肪大量堆積，伴隨脂肪肝、胰島素抵抗等肥胖表型。

5. 干預策略靶點：

l 補充狄氏副擬桿菌：恢復腸道 non-12OH 次級膽汁酸生成；

l 補充 UDCA/LCA 等非 12α- 羥基膽汁酸； 二者均可激活 TGR5-GLP-1 與 BAT-UCP1 產熱通路，阻斷節食后體重反彈。

核心結論：

熱量限制會耗竭腸道狄氏副擬桿菌，降低非 12α- 羥基膽汁酸（UDCA、LCA）水平，抑制腸道 GLP-1 分泌與棕色脂肪 UCP1 介導的產熱，小鼠恢復進食后出現快速體重反彈、糖脂代謝紊亂；補充狄氏副擬桿菌或 UDCA 可重塑膽汁酸穩態、提升能量消耗以緩解反彈，且該保護效應完全依賴 UCP1 通路。

文獻來源：Li M, Wang S, Li Y, et al. Gut microbiota-bile acid crosstalk contributes to the rebound weight gain after calorie restriction in mice [J]. Nature Communications, 2022, 13 (1): 2060.